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基于网络药理学学习大川芎方医治偏头痛的感化机制

日期:2018年02月28日 编辑:ad201107111759308692 作者:龙8 论文网 点击次数:6530
论文价钱:0元 论文编号:lw201703092329343853 论笔墨数:3500 所属栏目:医药学论文
论文地域:中国 论文语种:中文 论文用处:职称论文 Thesis for Title
大川芎方源于金·刘完素《宣明论方》,由川芎、天麻2味中药组成,具备活血化瘀、平肝熄风之功效,为医治偏头痛的典范复方,并已被开辟成用于医治多种头痛的中成药(如天舒胶囊、天舒片、天舒滴丸等)。而偏头痛是临床罕见的、易频频爆发的且爆发时痛苦悲伤猛烈的固执性疾病,以占主导位置的三叉神经血管学说以为,该病机理首要触及到脑膜的血管扩大、血管活性肽开释引发神经源性炎症和中枢痛苦悲伤调理体系的功效非常。恰是这类庞杂体系与庞杂体系间的彼此感化极大的限定了大川芎方及其响应制剂的感化机制剖析。融会体系生物学(Systemsbiology)和多向药理学(Polypharmacology)提出的网络药理学,操纵网络阐发(Networkanalysis)实际从全部体系角度学习药物感化机制,这为多成份药物感化机制的阐释供给了别的一种学习战略。
而中医药恰是在中医实际指点下由一味或多味中药公道配伍而成的复方,经古代药归天学学习,其刚好是多成份药物的一种典范代表。因此,网络药理学思惟正被引入到中药的药效物资根本和份子感化机制学习中以阐释其学习内在。在此背景下,本文尝试接纳份子对接与网络阐发相连系的方式来学习大川芎方医治偏头痛的份子感化机制,进而解释其临床应用的学习内在。

1资料与方式

1.1靶卵白与份子数据集构建
经由进程文献阐发以为,偏头痛是血管神经性脑部疾病,各种缘由致使脑膜血管扩大,血浆外渗,构成脑膜四周神经炎症,激活三叉神经产生头痛。同时,高兴的神经开释血管激活物资和致痛物资,激活内皮细胞、肥大细胞和血小板,进而引发胞外胺类、AA类代谢物、肽类及多种离子增添,加强感触感染神经元的敏理性,构成头痛加强耽误。基于病发进程阐发,按照是不是人源、晶体布局分辩率和是不是含配体等方面从Uniprot数据库和RCSB数据库共挑选出21个含原配体靶卵白晶体复合物。同时,按照大川芎处方组成,从UNPD数据库检索成立中药川芎、天麻所含的111个小份子三维布局数据库。

1.2份子对接
在成立的小份子三维布局数据库和靶卵白数据库根本上,按照靶卵白uniprot和化合物UNPD编号从TCMN数据库挑选大川芎方中小份子与靶点的份子对接得分。份子对接详细参数以下:以AutoDock4.0为内核的DOVIS2.0平台上实现份子对接,以原配体为活性中间,盒子巨细为4nm×4nm×4nm,格点距离为0.0375nm,份子构象搜刮接纳拉马克遗传算法(LGA),初始种群数为150,平移步长为0.2nm,扭转步长为50°,渐变率为0.02,穿插率为0.8,局部搜刮频次为0.06,其他为默许值。

1.3网络构建
按照份子对接得分,在高于原配体根本上,拔取得分较高(Score≥5.5)的111个份子-靶卵白数据对导入Cytoscape3.2.1软件构建份子-靶卵白网络,并经由进程插件Networkanalyzer阐发网络特点,辨认大川芎方首要活性成份群和能够靶卵白,以阐释其医治偏头痛学习内在。

2成果

2.1份子对接成果阐发
在份子计较中,份子与靶卵白对接得分越高,则份子与靶卵白彼此感化的能够性越大。经由进程对大川芎方份子对接成果阐发,发明与偏头痛靶卵白有较高对接得分(Score≥5.5)的38个份子(表2),此中32个份子(大局部属于苯酞及苯酞二聚体类)来自川芎,6个份子(首要属于酚类化合物)来自天麻。对38个份子活性报道阐发发明,川芎内酯I(Sen-kyunolideI,UNPD152094)可经由进程调理神经递质的程度较着晋升痛苦悲伤阈值来减缓偏头痛小鼠的痛苦悲伤;z-藁本内酯(Z-ligustilide,UNPD37822)能按捺小神经胶质细胞介导的促炎反映医治神经元性炎症反映;diligustilide(UNPD28251)能较着按捺小鼠扭体次数。综述所述,这个38个份子能够是大川芎方阐扬医治偏头痛的活性成份。

2.2活性成份的药动学阐发
口服大川芎方后,其活性成份经胃肠道接收入血,再散布到病变部位阐扬医治感化。而这些活性份子透过生物膜樊篱入血或到达病灶部位与其布局紧密亲密相干。因此,可经由进程描绘份子布局特点的份子描写符的阐发来开端展望化合物进入体内的药代能源学进程。
经由进程OpenBabel2.3.2对38个潜伏活性份子停止份子描写符计较和布局特点的统计学阐发(表3),从MW、logP、HBAs和HBDs的均数和中位数可看出,绝大局部化合物均合适“类药5法则”;份子描写符RBs和PSA均数远远小于13,中位数远远小于1.4nm2,提醒绝大局部化合物能够有较好口服生物操纵度(≥20%)。同时,表3中显现,在38个化合物中,大局部化合物的MW<450,HBDs<3,HBAs<7,RB<8,PSA<0.7nm2,进一步提醒这些潜伏活性化合物在中枢神经能够也有较高裸露量。
别的,对大川芎方相干药动学学习报道显现,ligustilide、butylphthalide、senkyunolideA、senkyunolideI等苯酞及苯酞二聚体类化合物可接收入血,senkyunolideI等可移行入脑脊液,并散布到脑构造中,符合了上述局部展望成果。这也进一步申明38个化合物能够是大川芎方的活性成份。

2.3份子-靶卵白感化网络阐发
份子对接成果显现,38个活性化合物不只仅与一个卵白或生物通路感化,而是调理多个靶卵白的多条生物通路,组成成份与靶卵白间的庞杂感化网络,这须要有用的数据阐发方式来发掘网络特点,进一步揭露大川芎方的首要活性成份群和感化机制。作为计较机生归天学一个分支,网络阐发(Networkanalysis)为庞杂数据干系学习供给了有用方式,并在医药范畴中被普遍用于病机阐发、靶卵白发明、老药新用及感化机制展望等。
在网络阐发中,网络度(Degree)和介数(Betweenness,BW)两个参数常被用于描绘节点在保持份子-靶点医治网络的首要性,进而阐发大川芎方医治偏头痛的首要活性成份群和关头靶卵白。按照假造挑选成果,构建了由38个份子和18个靶卵白组成的大川芎方医治偏头痛的份子-靶卵白网。全体网络特点阐发发明,cDTN网由56个节点组成1个模块,全部网络的度散布从命幂律函数,且均匀最短途径3.19(全部网络直径6),标明cDTN网络具备典范的无标度(Scale-free)和小天下(Small-world)特点,是一个妥当(Robustness)的生物网络,故cDTN网络具备必然抗扰动的才能,能保障处方在必然规模内的动摇不会影响其疗效。
进一步局部网络特点阐发,发明16个份子具备较高网络度和介数,可与18个靶卵白彼此感化,在保障cDTN网络不变方面具备首要感化,提醒16个份子的变更更能够会粉碎大川芎方份子-靶卵白医治网络的完全性,进而严峻影响医治偏头痛的结果。因此,这16个化合物能够是大川芎方首要活性成份群,也是其制剂品质节制的首要目标。
同时,在份子-靶卵白网络脱靶卵白节点网络特点阐发显现,大川芎方中局部活性成份与一氧化氮合酶(iNOS,eNOS)、CGRP受体(CGRP1)感化,按捺血管激活物资(NO,CGRP,SP)产生与开释[10],与ACE感化增进血管活性物资(P物资、缓激肽)降解,从而下降由NO-cGMP、CGRP通路介导的神经性炎症;同时与mPLA2、COX、PG-ES感化,按捺PGE2分解,与TNF-α和p38MAPK激酶(p38α,p38β)感化按捺TNF介导的硬脑膜血管感触感染器对危险的增敏化,进而减缓偏头痛;另有局部化合物与NMDA受体(iGluR5)和AMPA受体(AMPA2)感化,匹敌由谷氨酸盐到场的偏头痛爆发时的皮层扩布性按捺(Corticalsprea-dingdepression)的产生和传布;别的,另有可与多巴胺受体(D2R)和阿片受体(κopioidreceptor),调控多巴胺能神经,按捺痛苦悲伤感触感染器信息传输。后期尝试学习报道也局部证明,大川芎方能下降偏头痛模子大鼠的NOS、CGRP受体抒发。

3会商


跟着体系生物学成长,发明疾病是致病身分进犯生物体系,扰动生物网络的均衡,致使生物功效非常,终究构成特定疾病的构成,因此疾病可视为特定的生物网络扰动,与之对应的药物开辟战略,也逐步的由单靶点特同性设计向组合性多靶点药物改变,起头重视夸大对全部生物体系的调剂,但这类基于体系方式设计药物还面对着诸多挑衅。
而中药因此中医实际为指点,由单味或多味中药组合配伍后,调剂生物体环境,逐步改正失衡网络,进而到达医治疾病目标,这刚好符合了多靶点组合药物设计理念。
今朝,固然对偏头痛的医治挑选很有限包含用于急性爆发时的色胺类药物、用于防备爆发的onabotulinumtoxinA及舒马普坦,但对偏头痛的病理心理学习不时深切,发明了一